新药研发小总节
新药研发
一、名词解释
GMP（GoodManufacturingPractice）药品生产质量管理规范GSP（GoodSupplyPractice）药品经营质量管理规范GAP（GoodAgriculturePractice）良好药材种植规范AMP(Adenosinemonophosphate)，腺嘌呤核糖核苷酸cGMPcyclicguanosinemonophosphate环磷酸鸟苷
GLPGoodLaboratoryPractice药物非临床研究质量管理规范GCPGoodClinicalPractice药品临床试验管理规范FDAFoodandDrugAdministration美国食品药物管理局NDANewDrugApplication新药申请INDInvestigationalnewdrug研发中的新药NASNewactivesubstances新的活性物质NOS
NOnitrogenmonoxide一氧化氮COcarbonmonoxide一氧化碳QbdQualitybydesign设计决定质量NCENewchemicalentities新化学实体
SFDAStateFoodandDrugAdministration国家食品药品监督管理局
CDECENTERFORDRUGEVALUATION国家食品药品监督管理局药品审评中心CPchinesepharmacopoeia中华人民共和国药典USPUnitedStatesPharmacopoeia美国药典BEbioequivalence生物等效性BABioavailability生物利用度
ADME吸收（absorption）分布(distribution)代谢(metabolism)排泄(excretion)CFRCasereportform病例报告表DMFDrugMasterFile药品主文件
EDMFEuropeanDrugMasterFile欧盟药品主文件
CTDCommonTechnicalDocument国际注册用常规技术文件COS（CertificateofSuitability）欧洲药典适应性认证CEP（CertificateofSuitabilityofPhEur）欧洲药典适用性认证
Pharmacodynamics（药效学）pharmacokinetics（药动学）adversereaction（不良反应HTS(High-throughputscreening)高通量筛选
药物靶点是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。
最大耐受量（Maximaltolerancedose,MTD）：不引起受试动物死亡的最高剂量。最小致死剂量（Minimallethaldose,MLD）：引起个别受试动物出现死亡的剂量。
半数致死量（Medianlethaldose,LD）：在一定试验条件下引起50%受试动物死亡的剂量。
50该值是经统计学处理所得的结果。
动物急性毒性试验（Acutetoxicitytest，Singledosetoxicitytest），研究动物一次或24小时内
多次给予受试物后，一定时间内所产生的毒性反应。急性毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复。(急性毒性试验应采用至少两种哺乳动物。一般应选用一种啮齿类动物加一种非啮齿类动物进行急性毒性试验。若未采用非啮齿类动物进行急性毒性试验，应阐明其合理性。)
长期毒性试验（重复给药毒性试验）是药物非临床安全性评价的核心内容，它与急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理学研究有着密切的联系，是药物从药学研究进入临床试验的重要环节。遵循随机，对照，重复原则
PDE(允许日接触量)：指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大量
有效期：指在一段时间内，市售包装药品在规定的贮存条件下放置，药品的质量仍符合注册
质量标准批次：指按相同的生产工艺在一次生产过程中生产的一定数量的原料药或制剂，其药品质量
具有均一性。生物利用度是指制剂中的药物被吸收进入血液的速率和程度。
生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。
中药：以中医药学理论体系的术语表述其性能、功效和使用规律，并且只有当按中医药学理论指导其临床应用的传统药物，才可称之谓中药。中药制剂（中成药）：用中药为原料，按中医药学理论谴药、配伍和组方，以一定制备工艺和方法制成一定剂型的药物制剂。杂质：指药物在生产或贮藏过程中引入的，无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人健康有害的物质。
二、简答
三、1.新药开发的主要阶段
1．新药研究开发的第一个阶段是NCEs的发现与筛选。筛选方法有高通量筛选高内涵筛选虚拟筛选。
2．第二阶段，临床前研究与IND为申请药品注册而进行临床前研究包括药理学研究和毒理学研究
药理学研究：阐明药物作用的靶器官、主要药物作用特征、对机体重要系统（神经、心血管、呼吸系统）的影响，并研究机体对受试药物的处置规律，包括药效学、一般药理学、药物代谢动力学研究。
毒理学研究：包括全身性用药的毒性试验、局部用药的毒性试验、特殊毒性试验和药物依赖性试验等。
3．临床研究与“新药的申请”临床研究是决定候选药物能否成为新药上市销售的关键阶段，这一阶段的候选药物在国外称为“新药的申请”(rfewdmgapplication，NDA)。药物临床试验是指任何在人体(病人或健康志愿者)进行的药物系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及(或)试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定试验药物的疗效与安全I生。
临床研究必须经国家药品监督管理部门批准后实施，并严格执行《药物临床试验质量管理规范》(GcP)的规定。临床研究在临床前研究的基础上，经过严密的试验设计，按随机盲法对照的原则进行试验，考察药物对人体的疗效(有效性)与毒副作用(安全性)，并继续进行相应的药理、毒理等方面的研究工作，以最终决定候选药物能否作为新药上市。
一般临床试验分为I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。新药在批准上市前，申请新药注册应当进行I、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。在某些特殊情况下，经批准也可仅进行Ⅱ期、Ⅲ期临床试验或仅进行Ⅲ期临床试验。各期临床试验的目的和主要内容如下。
(1)I期临床试验是初步的临床药理学及人体安全陛评价试验。观察人体对于药物的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。病例数为20～30例。
(2)Ⅱ期临床试验是治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价该药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。病例数≥100例。
(3)Ⅲ期临床试验是治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证该药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为新药注册申请提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。病例数>1300例。
(4)Ⅳ期临床试验是新药上市后的研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下，药物的疗效和不良反应，评价药品在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系以及是否改进给药剂量等。病例组数I>201*例。2.药物制剂的种类
按形态分类：液体制剂（注射剂，滴眼剂等），固体制剂（散剂，颗粒剂，片剂等），半固体制剂（软膏剂，眼膏剂等），气体制剂（气雾剂，粉雾剂等）
3.影响药物吸收过程的因素主要有：药物理化性质，剂型，生理因素。
4.用HPLC法测定药物含量时，其方法学验证的项目有：
准确度（accuracy）准确度是指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，用百分回收率表示
精密度（precision）
在规定条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。用偏差（d）、标准偏差（SD）、相对标准偏差（RSD；变异系数，CV）表示。专属性（specificity）
在其他成分（杂质、降解物、辅料等）可能存情况下，采用的方法能准确测定出被测物的特性。
检测限（limitofdetection,LOD）
检测限系指试样中被测物能被检测出的最低量。是限度试验参数，无需定量测定。定量限（limitofquantitation,LOQ）
定量限系指样品中被测物能被定量测定的最低量，结果应具有一定准确度和精密线性（linearity）
在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。范围（range）
指达到一定精密度、准确度和线性的条件下，测试方法适用的高低限浓度或量的区间耐用性（durability）
指测定条件稍有变动时，结果不受影响的承受程度，为常规检验提供依据。
5.制剂的稳定性研究试验方法有
影响因素实验（高温，高湿度，强光照），加速实验，长期试验，药品上市后的稳定性研究。
6.制剂中的辅料应符合以下要求：1）与主药无配伍禁忌.2）在有效浓度范围内对人的身体无毒性.3)不影响主药的性质和疗效.4)不干扰主药和药品成分的检测.5)自身性质稳定，不影响包材性质6)符合相应制剂的要求药用标准等
7.药物不良反应包括：副作用，毒性反应，过度反应，继发反应，首剂效应，撤药综合症
8.新药研发试验设计和原始资料规范，新药申报资料撰写总要求试验设计贯穿整个新药研发阶段，临床新药研究（原料，制剂处方工艺研究），药理研究（药效药动毒理），临床研究（样本误差抽样假设），假设检验原始资料--基本准则：及时，真实，完整，准确，可追溯
9.我国现行的新药注册申报程序和管理规定
监管的法律规范：1药品管理法药品注册管理法药典2药品质量规范（GLPGCPGMP）3研究技术指导原则监管的手段：资料审查现场抽查抽样检验
许可和实效管理（检验审批文号证书有效期），注册许可上市许可
行政处罚
10.药物专利的类型：药物用途专利，制备方法专利，药品专利（药物化合物，药物组合物，
药物制剂）
11.新药制剂设计要解决一下四方面的问题：1）药物与人体的疾病匹配
2）药物与剂型的匹配3）药物与辅料包材的匹配4）处方制剂与工艺的匹配
12.制剂研究的基本内容：剂型选择，处方研究，制剂工艺研究，药品包材的选择，质量研究和稳定性研究
13.剂型的选择着重考虑一下三方面：1）药物理化性质和生物学特性2）临床治疗的需要3）
临床用药的顺应性
14.
量效关系15.药物中杂质的来源
生产过程中引入：（1）原料、反应中间体及副产物（2）试剂、溶剂、催化剂类（3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质贮藏过程中产生：水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等16.杂质分为有机杂质（有机溶剂相关物质）无机杂质
扩展阅读：新药研发的若干总结
新药研发的若干总结
搞新药开发立项前查询是很重要的一步，在一个项目立项前对相关信息调研清楚了可以起到事半功倍的效果，如果调研工作做不好，以后的研发过程中将可能很被动。所以新药研发立项前查询工作是不容忽视的一个环节。
本人不是搞立项的，本人在工作中总结认为：立项前查询在新药研发过程中起到关键性的作用，相当必要，立项前查询中注意下面问题：
一、新药研发立项前需要注意的7个问题
一、了解对国内外医药市场发展。二、复方制剂的组方考虑。
1.处方中的组分是否有配伍禁忌现象。
2.处方中是否存在毒性较大，不良反应明显的药物。3.对作用机制相关性是否进行周密的考虑。4.对“个体化给药”是否给予充分的重视。三、剂型的选择依据是否全面。四、药物作用机制的设计是否严格。五、处方是否考察安全。
六、基础研究工作中是否科学，严肃。七、新药类别的判断是否准确。二、新药研发的思路汇总
首先，根据调研选择好的药品品种或项目；其次，考虑政策上的可行性；再次，考虑技术上的可行性；最后完成项目建议书和可行性报告。
1、药品研发项目的选择
通过国内外医药市场的调研，确立市场应用较好、风险较小、临床应用较为广泛的品种项目。这些工作就要依赖于调研的程度了。1.1项目选择的调研内容
1、首研(或全球市场最大供应者)单位的查询，看该公司该品种的销售数据的增长趋势，由此一般可以判断该品种是处于发展中的那一个阶段，如成长期，成熟期，还是衰退期。
2、适应症，整个适应症的用药，如该品种不是该适应症的主要用药，那它的作用机制是否独特?
3、发病人群，是否有区域和经济文化背景的差异?
4、剂型，针对适应症的那一个人群市场??剂型设计是否新颖有吸引力?
5、不良反应，针对不同适应症，不良反应的要求是不一样的。显然，治疗感冒的药物和一个肿瘤用药的不良反应要求是不一样的。6、应用潜力，仿制药物应关注外国大公司的临床研究动态，没有大型临床做后盾的药物是走不远的。1.2调研建议
1、针对适应证，选择临床应用较的品种，或本身处方有一定的优势的品种做为开发对象;
2、查找其质量标准;
3、注意服用剂量的问题，改成新的剂型后能否满足制剂要求;4、专利查询，看你所要开发的产品是否在制剂、工艺上有保护;5、工艺有无质的变化问题，质的变化不仅是指你在提取过程中工艺发生重大改变，使成分发生变化，同时也包括在改变剂型后吸收利用如有重大改变，也属质的变化，立项前一定要明确;
6、新该的剂型一定要有其优势或新颖性。
2、研发项目在政策上的可行性查询2.1查询药品的功效和作用机制
拿到一个品种，我首先查询其功效与临床应用等说明书方面的信息，以了解这个品种在作用机制与临床功效上属于哪类药物，大体上判断一下这类药物是否值得做。当然，这需要你对这类药物的研发情况与市场前景有一定的把握。比如：你拿到的是一个抗哮喘的药物，如果你对抗哮喘药研发情况有一定了解的话，这类的品种是属于拟皮质激素类，还是拟肾上腺素类，亦或是白三烯抑制剂类，你应该能判断出来。现在哮喘药研发方向是哪一类，哪一类比较有前途和市场等，这些你也应该有个大体的了解。要做到这一点，需要你平常多注意积累新药研发动态方面的信息。
2.2查询药品的注册分类
确定了其功效分类后，第二步我查询其国内上市情况和进口情况。进而大体判断其注册分类。
(1)若国内无国产亦无进口，则我会利用Pharmaprojects、Ensemble等数据库查询其研发研发动态及国外上市情况。以判断其为注册分类3，还是属于注册分类4。(分类1与2的情况很少，一般难得遇见一个这样的品种)
(2)若国内有上市，是国产还是进口，上市的剂型是何种剂型?标准是何标准?标准是否已经转正?若是进口标准，可否查到标准原文?
2.3查询药品的专利、来源信息
确定其注册分类后，针对不同的分类进行详细的查询。如：专利情况、保护情况、原料药来源情况(注：若是做原料则可不考虑)。2.4药品的受审情况和审评进度最后需要注意的还有该品种的收审情况及审评进度，若该品种第一家收审的即将拿到生产批件，那么你就要考虑做该品种存在的风险性了!
3、技术上的可行性查询
在确定政策上立项可行后再考虑的是技术上的可行性及相关资料的准备工作。这些工作要参考合成、制剂及分析人员的意见。
比如：合成与制剂工艺是否成熟，分析方法是否完备，药理毒理资料是否完整(如果你想做药理毒理实验的话，这部分可不考虑)等实际操作中常遇到的问题。
其实新药研发立项工作并非一人之力可以完成的。其中所涉及的问题很多，这是一个需要各方面人员协作配合共同讨论才能解决的问题。若不从考虑公司的实际情况，盲目的从流跟进，将会使自己在研发工作中处于被动地位，弄不好将会承担很大的风险。
4、药品研发的项目建议书及内容
对拟开发的产品进行调研，特别是查阅大量资料，通过政策可行性和技术可行性等分析，写出项目建议书。项目建议书内容分为：概况调研及分项调研。4.1概况调研的内容必须调研清楚以下内容：药物名称、开发厂家(国家)、开发状态(开发处于何种状态)、治疗适应症、药理作用及机理的简述、单体化合物的化学结构(分子式、分子量)、制剂的处方组成、市场预测、国外研究速度、与同类药比较的优缺点、国内外同类药的市场容量、国内开发此药的动态等。4.2分项调研的内容
(1)合成和制剂工艺，合成路线的专利、制剂工艺的专利：可以委托北京华科查询，亦可以从其它方面获得。
(2)药理药效，主要为：动物药理、人体药代动力学、临床药效学资料。
(3)药物安全性资料，急性毒性、长期毒性、生殖毒性、致癌、致畸等资料。
(4)药代动力学资料。
(5)质量分析研究资料，质量标准、质量稳定性等方面资料。4.3对调研结果进行分析4.3.1合成原料方面
(1)分析合成路线：判断合成路线是难，还是容易，或是不可能的;
(2)分析合成原料的来源：判断起始原料或中间体是不容易获得，还是易得，或是不可能得到;并对外联系各原料或中间体;(3)对合成设备的分析：对每步骤所需的设备进行分析，若无此设备，则查询生产此设备的多个厂家，并联系;
(4)对合成成本的分析：判断合成该产品是否值得。4.3.2制剂方面
(1)分析制剂处方工艺：判断处方工艺的难易，或是不可能制备;(2)分析制剂工艺的各原辅料：判断原料及辅料是否可能获得，并对外联系各原辅料;
(3)对制剂设备的分析：对该制剂所用的设备进行分析，对照现有设备，不足的设备对外联系，对特殊设备则作详细考察后，再作决定;
(4)对制剂成本的分析：判断生产该产品的费用。4.3.3质量研究方面
(1)对质量研究资料进行分析：判断该分析方法的可行性;(2)对检测仪器进行分析：判断是否需购买新仪器;并对外进行联系;
(3)对质量研究所需的化学试剂进行分析：判断所需的化学试剂是否可以获得，并与各试剂商联系;
(4)对对照品进行分析：包括两方面内容，即正式需要的对照品及6号资料所需的对照品;最后，拟药品项目开发报告：对上述内容进行分析，判断该产品是否可拟开发，结论为：建议该产品拟开发(或暂缓开发或不开发)。5、项目调研跟踪
我认为目前较为关键但是有普遍被多数企业所忽视的一项工作：所谓立项调研决不应该是一个点上的工作，而应当成为一条线。我们这个行业研发风险高，不确定因素多，产品成熟期长。因此即使一个多次论证通过的“好项目”，在立项之处乃至后来相当长的一段时间里，也没有哪个敢拍着胸脯说，该项目100%没问题。因此，必须把项目调研贯穿于整个新药研发过程之中，要对最初的立项结论进行反复跟踪，不断考证。5.1调研跟踪内容
主要包括：
1、全新药物(国内外未上市)的最新药理研究进展;2、国外已上市药物不良反应报道的持续关注;3、立项以后,是否可能出现的新授权专利的情况;4、国内相关项目最新研发近况;
将项目调研延伸开去的必要性十分明显，可以使企业快速适应变化，有效规避风险，然而这一工作在国内普遍存在一定的困难，原因很明显，当初立项最后一般都是老板拍板，不拿出足够的理由，谁也没有胆子敢打老总的屁股。5.2药品销售的建议
就原有销售网络与销售模式部分再说两句。我们的产品最终是要卖出去的，而药品销售有特殊性，比如你的产品是处方药是不能进行针对大众的广告宣传的。
首先要看你想做医院还是做OTC，比如你原来的药品走的是医院，进的是肿瘤科，现在你再做一个抗肿瘤的药品(或辅助药品)，你本身具有一个成熟和固定的销售专家队伍可以帮助你，就比你以前是做心血管的要好做得多。如果不是，你可能会考虑OTC，可OTC的三大法宝1、天上的飞机(电视广告)企业能承受吗?
2、地上的大炮(大量的宣传资料和促销品)企业能承受吗?3、精干的销售人员队伍企业能承受吗?
如果要做广告，你的东西一定可以符合《广告法》、《药品广告审查标准》和《药品广告审查办法》吗?如果以上都不满足，你就只有做代理销售。药品的价格又是个问题，要知道销售人员都是精英中的精英。没有好处是没有人做的，给企业做东西，一定是什么都要考虑。
5.3不同药品调研的侧重点
不同的新药项目开发调研时考虑的侧重点不一样，原创的跟仿制的...原创的新药是高风险的，调研工作更应贯彻新药从立项到研发的各个过程。不同人员调研时考虑的侧重点也不一样，研制的跟技术引进的，研究单位跟生产企业，技术人员跟市场\\销售人员，技术人员侧重政策和技术的可行性，销售人员侧重市场可行性和卖点的挖掘
5.4项目调研的重要性
不管是谁，首先要明确，为什么要立这个题？？为了解决什么问题？？能整合的资源是否能保证项目的实施？？是否具备了承受项目失败的能力？？项目立项需要整合各方观点，并取得一个平衡点...
三、制药企业立项的若干思考
我觉得一个制药企业立项，首先考虑的是自己公司的发展方向，比如我们是做心脑血管方面的，公司在这个领域内有成熟的销售网络和销售队伍(因为在建一个领域的销售网络和队伍，是需要很多资金的)，同时考虑公司的生产范围(有那些剂型的车间)和生产能力。在此基础上，对这个领域市场进行调研(除了查找资料外，医院实地调查是个很便捷的方法，利用本公司的销售人员进行)，首先确定一些可研或仿的品种。其次考虑政策上的可行性，如果结论是可以做，最后考虑技术上的可行性，结合本公司的实验室研发情况，自己可以做最好，如果不行，还可以找其他小研究所合作。
先分清是中药、化药、还是生物药?因国家对其临床前、临床要求政策不同。其次，分析政策可行性。其实目前国内申报的新药基本以仿制、改剂型和三类新药为主，所以必须先对号入座。譬如仿制药一是必须是有国家正式标准二是无保护期和专利限制;而改剂型的药必须到药监局网站和药审中心网站查清楚有无厂家申报，如有，是否快拿到生产批件等，因为改剂型也属新药，国家有一个关门政策，即如果首家批生产了，而其他申报厂家未拿到临床批件的话，那前面的工作就等于白废了;三类新药必须查清楚国外是否上市，有无专利尤其是化合物专利问题、能否查到该药的药理毒理资料等，另外也必须关注国内首家申报的进度情况以防关在门外。最后，再分析市场的需求情况。
四、新药研发立项的意义
1：立项的目的：明确投资方向，降低投资风险;立项的依据：专利保护、行政保护、新药监测期、市场需求、投资风险;
2：立项的范围：短平快，长新难;3：立项的调研：初步调研;详细调研。
由于药物研发面对的是市场瞬息万变，政策法规的变化，竞争对手的研发进度等等情况，使得我们在选择项目时不能缓慢行事，必须快字当先。当然，快不等于草率，既要快又要稳。因此，很多时候，立项前的调研应该经过两个阶段。
第一阶段：初步调研，主要调研内容：项目名称;项目背景(流行性病学调查为主，用以估算市场容量);项目专利、行保、监测期等保护情况(查清楚保护的范围);国内外上市、研发情况;国内同类品种市场大体情况;本公司有无该制剂生产线，如果增项，有无困难(研发单位勿需考虑);项目SWOT分析;初步调研的好处：多快好省。多，可同时调研多个项目;快，勿需深入，点到即止;省，省时省力;好，以上都是好处。如果该初步调研获得领导初步通过，则可进行下一步调研。一般情况下，无论调研报告写得多详细，领导必定会让再做深入调研。
第二阶段：详细调研，主要调研内容：项目专利、行保、新药监测期的具体保护情况，如化合物、工艺、制剂等等方面，如果有保护，可否另辟蹊径，改改酸根、碱基，如保护注射液，能否改改粉针。总之，要搞搞新意思。已发表的工艺、质量研究、毒理、药理、临床资料综述;确立项目方向，仅开发制剂，还是原料+制剂，确定剂型。项目大致费用，大致进度安排。等等，不一而足，调研越详尽获得通过的机会越大，投资风险越小!
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