国家药品审评中心培训学习总结
国家药品审评中心培训学习总结
201*年11月我作为一名外聘技术人员来到国家食品药品监督管理局药品审评中心参加药品审评培训学习，作为一名省级审评中心的工作人员，机遇难得，通过开始参加中心组织的基础培训课程，逐步了解了中心审评工作的程序和相关规范、技术要求和审评思路，认识到审评的重点是安全、有效和质量稳定可控；在随后一个多月部门安排的培训过程中，逐渐对药学专业的审评工作有了一定的认识，在审评中，我的指导老师及时点评我的报告，并把她们修改后的报告转发给我，通过对比两份报告以及与老师的当面交流，我对审评工作的理解加深，逐渐了解了一份高质量审评报告的两个基本要素：报告撰写内容的全面性、品种要点的突出性。
201*年1月，由于国家局整体工作的安排，我们外聘人员转入专项工作－过渡期品种集中审评。过渡期品种集中审评是国家药品监督管理部门在一定的时间内，集中组织国内药学、医学专家和其他审评人员，按照药品注册的有关要求、程序和技术标准对201*年10月1日（即新修订《药品注册管理办法》实施日期）之前已受理但尚未完成审评的原《药品注册管理办法》所界定的中药注册分类8、9类注册申请和化学药品注册分类5、6类注册申请，包括同时按照注册分类3申报原料药、按照注册分类5或6申报制剂的化学药品进行的审评工作。
过渡期品种集中审评工作分两个阶段。（1）比对资料阶段：对过渡期品种申报的药学、药理毒理以及临床试验资料进行比对，筛查出资料雷同、内容重复、数据编造的品种，着重解决申报资料的真实性问题。（2）技术审评阶段：组织药学、医学和其他技术人员按照药品注册审评程序，以药品注册相关技术指导原则和审评要点为基础，进一步细化和完善技术标准，采取专家会议的方式集中进行技术审评，严格执行标准，统一把握尺度，着重解决申报品种的科学性问题。作为化药专项组的一名成员参与了集中审评的两个阶段，使我认识到，做好药品注册研制现场核查和省级药监部门的初审工作是药品审评工作成功的重要保证。首先，在将近2个多月的资料比对中，我们共对近7000个品种的申报资料进行认真的审阅，大家结合自己的工作经历，客观对待每一份资料，查找申报资料存在的资料雷同和/或真实性问题，然后对发现的资料雷同和/或真实性问题进行集中讨论并分类整理，对其中不易确定的品种建立专库提交专家会审议。最后确定的资料雷同和/或真实性问题具体有以下几种情况：
1、不同申请人申请的原料药的合成工艺相同、不同申请人申请制剂的处方工艺雷同（关键工艺参数完全相同）。
2、同一单位不同品种，或不同单位同一品种/不同品种之间的研究资料的文字、实验数据、照片/图谱的相同。
3、同一品种HPLC/GC图谱各峰的保留时间、峰面积完全一致，或仅个别峰有微小差别，或TLC照片完全一致，存在一图多用问题。
4、HPLC色谱图采集时间与运行时间矛盾、HPLC色谱图保留时间与坐标轴标示矛盾，或数据表与图中保留时间不一致。
还有其他关于研究资料和图谱真实性方面的问题，这里不再一一列举。通过参与这次资料比对工作，让我感觉到我国的药物研发还存在一部分资料造假数据编造现象，企业的自律行为还有待进一步提高。建议要求我省企业规范申报资料，特别是各种谱图（包括GC、HPLC、TLC、IR等），主要关注以下几个方面：
1、应注明使用的色谱工作站，并保留规范的色谱工作站固有的色谱图谱头信息，包括：实验者、试验内容、进样时间等。
2、应带有存盘路径的数据文件名。这是原始性、追溯性的关键信息，文件夹和文件名的命名应合理、规范和便于图谱的整理查阅。
3、应明确进样时间（精确到秒），对于软件本身使用“acquiredtime”、“作样时间”、“试验时间”等含糊表述的，需说明是否就是进样时间。4、色谱峰参数应有保留时间（保留到小数点后三位）、峰高、峰面积、理论板数、分离度。5、TLC必须提供完整（非局部）、正上方拍摄照片原件，原点和溶剂前沿应予标明。。6、IR图谱的峰应标明波数，应标注峰强度。7、应规范使用处理软件。建议使用规范的软件。
申报制剂原料药的合法来源问题，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、生产企业的营业执照、药品生产许可证、GMP认证证书、销售发票、供货协议等，由于受到我国化学原料药生产、销售和使用过程存在的一些突出问题的影响（如：将化工厂成品冒充批准产品）一直是现场核查的一个难点问题，怎样才能根据申请人提供的相关资料来核实其来源的真实性，发票的真实性、赠送协议的真实性很难判别，建议启动对原料药生产企业的核查。
注射剂所有辅料的来源问题，按《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（国食药监注〔201*〕7号）的要求，应采用符合注射用要求的辅料。包括使用已批准上市的注射用辅料，需提供辅料的生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议，有批准文号的还应提供批准文号，核查证明性文件的真实性建议参照原料药的处理原则。对于有使用依据，但尚无符合注射用标准的辅料，可对非注射途径辅料进行精制使其符合注射用要求，并制订内控标准（应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制订依据），如集中审评的注射剂品种中有一部分使用了吐温80作为助溶剂，执行的标准为中国药典标准，而中国药典关于吐温80的标准为口服或外用途径的，即便有个别企业提供了精制工艺和内控标准，但经专家审评认为没有达到注射用要求，使用存在安全隐患，这类品种将不予批准。“齐二药”事件也是因为辅料的管理不到位而引起的药害事件。
集中审评涉及的数量大，有近7000个，剂型多，包括口服的片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂、溶液剂、糖浆剂、滴丸、软胶囊，外用的凝胶剂、乳膏剂、阴道片、栓剂、贴剂，注射用小针、冻干、大输液等。在技术审评阶段，专家会前的信息收集、背景资料的撰写；会上与专家的讨论和交流；会后和中心老师一起对专家意见进行梳理以及审评报告的撰写，让我对每个品种在安全性、有效性、质量稳定可控性方面有了深入的把握，现结合工作实际淡几点认识：1、立题的合理性
在选择产品时应该充分考虑产品各方面的构成要素，不盲目跟从，看别人生产什么，自己也生产什么，市场上什么药卖得好就仿什么，开发一个药品通常要考虑以下要素：
A、适应症是否能治疗疾病和缓解症状？如现在上市的胸腺肽肠溶片和胸腺肽肠溶胶囊，因胸腺肽的分子量很大，胃肠道根本就吸收不了进行血液循环，无法发挥治疗作用。
B、安全性：是否有显著的不良反应而影响产品的使用？如甘露聚糖肽注射液能引起过敏性休克和呼吸骤停的不良反应，甘露聚糖肽为发酵提取物，属多组分药物，质量可控性难度较大，开发此类产品风险大。再如注射用盐酸米诺环素上市于上世纪70年代初，在当时抗感染药物选择范围有限的情况下，尽管本品不良反应发生率高，但经利弊权衡，作为治疗某些感染的“孤儿药”仍存在批准上市的必要性，为确保安全性，严格控制了其临床使用：仅在口服剂量无法达到或不能耐受时肠外使用，避免快速给药；如有可能，尽量替换为口服。但目前，已有较多安全高效抗感染药物可供选择，部分国家该品种已撤市的情况下，没有必要耗费大量资源再研发批准一个存在较大安全性隐患的药物上市。
C、剂型：是口服、外用或者是注射剂型？剂型的选择要结合药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性等）、稳定性（光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）、生物学特征（吸收、分布、代谢、排泄）、临床治疗的需要、临床用药的顺应性综合考虑。如注射剂在确定剂型时，要权衡考虑各种剂型的无菌保证水平、杂质控制水平、工艺的可行性、临床使用的方便性。“欣弗”事件，就是因为减少灭菌时间使无菌保证水平降低而引发的药害事件，给我们沉痛的教训，要引以为戒。如水溶性的药物不宜开发为分散片、混悬剂和干混悬剂、软胶囊；难溶性药物不宜开发为粉针剂；抗菌药物不宜开发成口腔崩解片、咀嚼片、含片，这是由于这三种剂型会引起抗菌药物在口腔残留，造成局部给药，影响口腔菌群，且与其他口服剂型相比无优势，增加生产成本。
另由于历史、管理与技术等原因，并非所有已上市药品都经过了充分系统的研究，很多品种的上市的基础不牢靠，如很多地方标准上升为国家标准的品种，没有进行系统的临床研究，疗效不确切，本身可能就存在安全有效性方面的问题，仿制这些品质，批准的可能性较小，即使批准了，上市后也存在着较大的安全隐患，随着研究的深入，这些药品将逐渐被安全有效性更好的药品所取代。
2、研究工作的全面性
A、处方设计的合理性：处方研究的重点是选择合适的辅料及确定合理的用量范围。辅料的用量往往没有引起研发者的关注，为了达到某个目的，大量使用每个辅料，存在较大的安全隐患。如某个用于治疗儿童过敏性荨麻症的口服溶液，其处方中含5.0%乙醇；而FDA规定6岁以下儿童使用的药物乙醇的含量不得大于0.5%，6～12岁儿童使用的药物乙醇的含量不得大于5.0%。显然上述处方设计不合理。
B、工艺的可行性：制备工艺应根据剂型的特点，在对具体剂型的常用制备工艺进行研究分析的基础上，结合具体药物及辅料的理化性质，选择适当的制备工艺。申请人申报的品种中，有一部分品种由于缺乏对药物性质的充分掌握，确定的制备工艺不能保证产品的质量。如薄荷桉油口含滴丸的主药成分分别为薄荷油、桉油、薄荷脑，在高温条件下三种主药成分均具有一定的挥发性，而申请人采用的滴制温度为70～80℃，其一这样的条件下主药成分损失较大，导致剂量不准确，不能保证产品的有效性；其二是否会产生高温降解产物，申请人没有对其进行研究，不能保证产品的安全性；显然本制备工艺不可性。
C、质量研究项目的全面性和研究方法的可行性：质量研究的内容应尽可能全面，即要考虑一般性原则，又要有针对性。如口腔崩解片，除进行常规的性状、溶出度、有关物质、含量测定外，还要针对在口腔的崩解情况进行崩解时限的检查；原料药的质量研究要根据制备工艺中使用的特殊中间体以及不同溶媒情况进行相应的项目研究，如头孢呋辛钠的最后一步成盐工艺不同的申请人采用的工艺可能不同，如采用异辛酸钠成盐工艺的，质量研究中需要对异辛酸的残留情况进行检查。在研究项目全面的基础上，要保证各研究项目方法的合理、可行，方法学验证要充分，这样才能真实地反映产品的质量。如盐酸氨溴索注射液有关物质检查进口标准采用分别在250nm与238nm波长处检查已知杂质A-N837CL和N-AB773XX，而仿制该品种的申请人在248nm波长处采用自身对照法检查有关物质，显然杂质N-AB773XX在248nm波长处响应者低，使测定值不能真实反应其杂质情况，产品的安全性达不到保证。再如β－内酰胺类抗生素的不良反应报道数量居于药物不良反应报道的前列，且有逐渐增加的趋势，其中过敏反应又在不良反应中占据较大比例，目前对该类抗生素导致过敏性休克甚至死亡等严重不良反应的报道较多，现有研究结果显示，β－内酰胺类抗生素过敏反应是与药物结构、高分子杂质含量等多种因素相关，其中药物中存在的高分子杂质（聚合物）是一类较明确的过敏原，抗生素聚合物即属于内源性高分子杂质，因此对其加以控制是减少临床过敏反应，提高药物安全性的有效措施。
通过参与集中审评工作，让我认识到我国的药物研发还处在相对比较落后的水平，还有待我们的申请人提高认识，进一步加大科技和资金投入，仿创结合，以仿为主，仿中有创。即使是仿制药品，同样要在一个“新”字上做文章。不是抄袭、侵权，也不是简单地照人家的产品拿来模仿生产，要把仿制的重点放到新剂型、新工艺、新技术的开发上，要选择原有品牌药有一定市场的、专利纠纷较少的、工艺具有一定难度的，以避免竞争。
扩展阅读：药品注册申请中有效的沟通交流学习总结
CDE药品注册申请中有效的沟通交流研讨班学习总结
本次培训主要包括特殊审批程序的沟通交流，特殊审批程序申请材料的准备，审评会议、资料补充通知、CDE网站信息、及沟通日的沟通交流及指导原则体系建设等方面做了比较详细的介绍。会议还请来了CRO公司董事、申请代理机构总裁及CDE化药审评部部长等就药品注册申请中有效沟通和交流分享了他们的一些心得体会。使我对CDE工作流程、有哪些沟通方式及如何选择适合的沟通方式等问题有了进一步的了解，获益匪浅。以下对不同课题一一介绍：
第一讲：药品注册申请中的沟通交流
主讲人：杨建红（化学药药学审评二部部长）
杨建红部长主要阐述了与CDE沟通是基于问题的沟通，最终目的是完善、修正决策。药品研发、评价中的问题包括战略问题和战术问题两个方面：
1、战略问题主要是研究方向的决策，研发中的重大决策主要发生在：首次进入人体试验及Ⅱ期结束，进入关键Ⅲ期临床试验阶段；在评价过程中的重大决策主要发生在涉及公共利益及创新药物的重大上市决策。
2、战术问题：包括研发中发现的具体问题及评价中的补正资料通知、临床批件意见等。
CED的沟通方式有以下几种：
1、研发中的战略问题，由申请人提出，方式：正式沟通交流会议：特殊审批程序沟通交流，企业需要准备的是：明确要沟通的问题、充分的研究数据及专业的沟通团队。
2、技术评价中的战略问题，由CDE提出，方式：1）公开审评会议，如涉及重大疾病的药物，甲流疫苗的审评会议由43位权威专家投票表决；2）创新药物专题审评会议，主要针对全新作用靶点、作用机制的药物，关键问题现场投票；3）关键问题咨询专家，找到解决、解释的方式。
企业需要准备：沟通的问题，通常有CDE提前告知申请人，评价意见及专业的沟通团队。
3、战术问题：1）共性的技术问题，方式：技术知道原则制定过程中的沟通交流、药品技术评价研讨班、CDE网站药品技术评价论坛、电子刊物等。
2）研发中的具体问题，方式：法规、技术指导原则，技术标准、会议纪要，电子刊物，CDE网站信息反馈，周三咨询日，电话咨询等。
3）评价中遇到的具体问题，方式：专家咨询会议，复审三方会议（09年成立的第三方中立机构），企业沟通会议（由药审中心发起，把申请人请到CDE），电话沟通等。
4）补充资料通知及批件中要求研究的问题（中心正式的书面交流），方式：CDE网站信息反馈，周三咨询日，电话咨询等。
5）审评程序、审评进度、审评人员均能通过CDE网站查询。
最后，杨建红部长总结了有效沟通交流的关键要素：准确定位问题、正确选择沟通方式、做好相应准备、反馈修正决策。应避免无效的沟通交流，如：开放式问题、不清楚研究背景、沟通人员专业背景与问题不匹配，未采纳有价值的沟通建议等。
第二讲：特殊审批程序的沟通交流
主讲人：王庆利（药理学博士、药理毒理部部长）
王庆利部长主要阐述了建立特殊审批程序的目的、核心思想与考虑、沟通交流会议申请问题，并分享了CDE在实践中遇到的问题及建议。
1、建立特殊审批程序的目的：鼓励研究创新药物、有效控制风险（安全性风
险、开发风险）。
2、特殊审批程序核心思想与考虑：1）探索建立符合国情的IND机制；2）建立负责任的沟通和交流机制；3）建立药物创新过程中完善和清晰的责任链条。
3、特殊审批程序沟通交流会议申请：由注册申请人提出，填写《新药注册特殊审批沟通交流申请表》，获得特殊审批编号。
涉及的范围：已获准实行特殊审批的注册申请；符合特殊审评程序第二条前两项情形的申报临床前。
沟通交流方式：圆桌会议、视频会议、电话会议。准备工作：1、说明已经完成的研究工作；
2、选择拟沟通交流的内容：1）特殊审批的申请；2）重要技术问题；3）对
药物在临床试验阶段所获得的阶段性研究结果总结与评价4）临床试验方案；5）重大安全性问题；6）临床方案修订；7）适应症调整；8）规格调整；9）其他。（不受理超出上述范围的沟通交流申请）3、拟讨论的问题及相关资料
流程：申请审核>业务管理部接收3个工作日内转相关部门>主审人组织人员讨论，15个工作日内>通知申办人：《沟通交流申请回复单》。
组织实施：经审核同意的沟通交流事项：1、已获准实行特殊审批的注册申请：1个月内安排沟通交流；2、对于符合《新药注册特殊审批管理规定》第十一条规定的：3个月内安排沟通交流。
由业务管理部负责组织，由主审人主持会议，讨论时间一般不超过90分钟。会议纪要的确认与管理：由主审人确定会议纪要的撰写人，在20个工作日内完成会议纪要的内容，会议纪要需经双方签字，确认双方在沟通交流中各自所阐述的观点和立场，会议纪要纳入该品种的档案中。
王庆利部长还分享了一些申请的实例，未获批准的主要原因：1）问题不明确2）依据不充分3）申请阶段不合理4）人员结构不合理。同时提出几点建议：1）分认识创新性药物研发中的风险；2）交流的过程是基于科学的讨论；3）代表特定的时间、信息和方法；4）不约束后续审评。
第三讲：正式会议交流用资料撰写要求主讲人：王涛（临床评价）
王涛老师主要介绍了不同类型沟通会议的特点、沟通会议资料准备及案例分析。
1、Pre-IND沟通会议：限于《新药注册特殊审批管理规定》第二条情况目的：就拟开发适应症相关重要问题寻找反馈甚或共识；CDE关注启动临床试验是否有安全性基础。
2、Ⅰ期结束沟通会议：目的：主要是对Ⅰ期结果进行评价，能否在Ⅱ期拟开展试验计划与方案达成共识。
3、Ⅱ期结束沟通会议：药物研发过程中关键会议。主要目的：项目推进Ⅲ期是否有安全性基础；次要目的：商榷Ⅲ期方案，也可商讨NDA申请相关问题。
4、申报NDA前沟通会议：主要目的：是否支持申报（包括格式）；次要目的：说明影响上市、尚未解决问题；讨论是否有足够有效性证据；讨论是否有可以接受的安全性基础；从目标适应症人群考虑风险控制点。
5、专家咨询会或主动咨询会：CDE提出讨论和咨询问题；可以在申报过程中任何阶段；就影响审评决策重大问题进行咨询。
沟通交流会资料准备：1）清晰会议目的；2）聚焦拟沟通问题；3）拟沟通问题；4）针对问题要做准备充分。
第四讲：有效的沟通交流来自CRO公司的体会主讲人：张丹（CRO公司董事长）
张丹老师结合实际案例，分享了在药品研发及审评过程中如何作出有效的沟通交流。
第五讲：以一类新药研发为例谈有效沟通交流的体会主讲人：王印祥Ph.D.（浙江贝达药业总裁兼首席科学家）
王印祥老师以其申报的针对晚期肺癌的一类抗癌新药申报过程的沟通交流，重点介绍了Ⅲ期临床方案的关键问题，如终点指示的选择，不同方案成本有三四千万的出入。好有对照药物、分层因素、试验设计等环节作了详细的分析。
第六讲：有效的沟通交流来自CDE的体会主讲人：高晨燕（化学审评部部长）
高晨燕主要介绍了沟通交流的过程及沟通交流要建立在平等、坦诚、尊重的基础上。并以统一适应症、同一要求尺度、同为创新药的两个药物的沟通交流会议作比较，让我们形象地认识到“不同的沟通，结果截然不同”的道理。
第七讲：审评会议中的沟通交流主讲人：何燕萍（高级审评员）
何燕萍老师介绍了主要审评会议，制药包括以下三种：1、专家咨询会；2、企业沟通会；3、复审三方会议。并给申请人提出了几点建议：1、坦诚、放松、自信；2、准确理解会议拟讨论的问题；3、详细的会前准备；4、了解会议议程专家咨询会；5、现场介绍重点突出、简洁明；6、会议沟通交流技巧；7、建立一支高素质的核心团队（包括专家）。
第八讲：指导原则体系构建及沟通交流主讲人：刘璐
刘璐老师主要从以下几方面介绍了指导原则体系构建与沟通交流：1、指导原则的作用及分类；2、发达国家建设经验；3、我国指导原则体系建设总体思路；4、起草过程中的沟通交流；5、挑战及问题。第九讲：补充资料通知内容的沟通交流主讲人：成海平（化学药药学审评二部）
成海平老师主要阐述了补充资料过程中的沟通交流：1、准确理解补充资料通知内容的内涵；2、以有效沟通强化对补充通知的理解。
补充资料内容撰写与递交：1、撰写的一般原则：1）不确定性，2）针对性，3）系统性，4）时限性(4个月内)，5）准确性。
第十讲：CDE网站信息公开和信息交流主讲人：黄清竹（信息部）
黄清竹老师主要介绍CDE网站相关信息整体：1、主任信箱/信息反馈-常见问题；2、进度问题；3、管理问题(注册分类/现场检查/对品种不批准的异议/表扬/投诉)；4、技术问题(研究方法/技术标准)；5、寻医问药。
与注册申请相关重要信息的利用：1、受理目录流览；2、审评交流信息；3、审评人员公示信息；4、各部审评任务序列公示；5、各部审评计划公示信息；6、品种进度查询信息；7、专家咨询会议信息；8、复审品种信息。
电子提交：1、在注册申请到达药品审评中心后10-15天；2、“进度查询”栏目查询当前状态；3、是否进入审评部门；4、通过“电子提交”栏目提交相关资料；5、在审评过程中根据审评团队的要求进行相关资料的电子提交。
第十一讲：咨询日的沟通交流主讲人：史继峰
史继峰老师介绍了咨询日的一些基本情况及数据统计，并引发大家对于周三咨询日是否必须，方式如何改进，效率如何提高，成本如何降低等问题的思考。
另外，学习两天下午均有答疑时间，以下问题比较有值得参考：1、CTD格式中与注册申请表中的质量标准格式不一致，如何提交？答：准备申报资料时，不要求质量标准按照药典格式写，进入评价阶段后，药审中心会联系申请人改为药典格式，并提交。
2、启动审评后未进入审评阶段，如发现提交申报资料不符合新规定，申请人是否能自行提出补充资料？
答：启动审评后不得自行修改、补充申报资料，如申请人发现缺陷较多，建议申请驳回，并重新提交申请（重新排队）。
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