广元市201*年药品抽验质量分析
广元市201*年药品监督抽验质量分析
（广元市食品药品检验所田华）
摘要：目的分析201*年广元市药品抽验质量情况，为药品监管部
门把握明年工作重点，提高监督抽样针对性提供参考。方法以检验报告书为依据，对201*年我市抽验的药品质量现状及不合格情况进行统计分析。结果我市基本药物和生产企业药品质量情况良好，存在质量问题较多的环节为基层药店和诊所，不合格品种主要为中药饮片和中成药。结论通过总结分析存在的共性问题，为监管部门提出对策及建议。
关键词:抽样检验药品质量
药品抽验作为药品技术监督，是药品监督管理的重要组成部分，是打击制售假劣药品违法行为的一项重要手段。我市认真贯彻全省药品抽验工作会议精神，按照《四川省食品药品监督管理局关于下达201*年全省药品抽验工作计划的通知》（川食药监市[201*]31号）和《四川省药品抽验工作绩效考核标准》的要求，对全年的药品抽验工作周密安排，精心部署。一是以科学发展观为指导，牢固树立监检联动理念；二是完善组织分工，成立药品抽样小组，保证抽样人员队伍的稳定性和责任感；三是结合我市实际，制定了切实可行的全年抽验计划、阶段抽验计划，保证药品抽样在时间上连续、在地域覆盖上全面和在抽验品种上分布合理；四是理论结合实践，按每月、每季度召开抽验工作会，分析总结前期抽验好的经验、做法，针对存在的问题采取措施进行解决，不断改进抽验的方式方法；五是以药品检测车为抓手，充分发挥检测车的快速筛选、靶向抽样作用，切实提高抽验的命中率。现已全面完成全年药品抽验工作目标任务。现将全市药品抽验工作分析总结如下：
一、药品抽验基本情况
201*年按照全市统一部署，在市局的领导、协调下，通
过整合监管资源，加大综合执法，联合执法力度，强化行政监督与技术监督的有机结合和信息共享。我市以国家基本药
物、农村基层用药和广告药品为重点，深入全市150余个乡镇650余家县及县以下药品批发、零售经营企业、医疗卫生机构全面开展药品质量监督抽验。共监督抽验770批次（国家基本药物338批），涉及药品品规563个，检出不合格药品194批次，不合格率为25.2%。其中抽验化学药制剂188批，不合格10批，不合格率为5.32%；抽验抗生素及生化药类制剂171批，不合格2批，不合格率为1.17%；抽验中成药296批，不合格67批，不合格率为22.64%；抽验中药材及中药饮片115批，不合格115批，不合格率为100%。市食品药检所加班加点地开展检验工作，缩短了检验周期，在最短的时间内将检验报告送达到有关行政监督执法部门，使西红花、氢溴酸右美芬沙片、紫丹银屑胶囊、金骨莲胶囊、感冒灵颗粒、健胃消食片等194批次假冒伪劣药品都迅速得到立案查处。
表1201*年抽验不合格药品类别统计类别检品批次不合格批次命中率（%）药材及饮片115115100.0中成药2966722.64抗生素（生化药品）17121.17化学药品188105.32
表2不合格药品检验项目分析表
检验项目批次占不合格项目批次百分比（%）性状12555.56鉴别2712.0重（装）量差异177.56溶化性20.89水分114.89片剂脆碎度10.44霉菌数10.44发泡量20.89溶化性31.33杂质3214.22含量测定41.78
二、分析与思考
1、药品抽验总体情况分析：
从表1看出，一方面我市坚持以“快速筛查、靶向抽样、目标检验”为主线，充分发挥药品快检车的技术优势，强化管理，提高抽验科学性，强调假劣药品检出命中率，以较低的成本取得了较大的监督效能。另一方面说明随着GMP和GSP的实施，以及监督检查力度的加大，我市药品市场已逐步规范，药品质量总体有所提高。建议：继续充分发挥药品快检车的技术优势，不断加大药品市场监管力度，既要最大限度的查出假劣药品，又要确保我市药品质量整体水平的不断提高。
但药品抽验命中率总的来说还不高，与省市其他兄弟药检所相比还存在着一定差距，说明我市药品抽验人员对假劣药品嫌疑锁定的综合业务素质和技术水平还有待提高。建议：建立健全培训机制，针对抽样人员开展集中培训和自我学习相结合，还可安排抽样人员到省市其他兄弟药检所学习，以提高抽样人员快速识别药品真伪优劣的能力。
2、不合格药品类别分析
从表1看出：（1）中成药：中成药抽验命中率为22.64%。中成药不合格率高于化学和抗生素药品，原因是中成药的质量相对化学和抗生素药品不稳定，与生产工艺、地域湿度、运输、储存养护有很大关系。其中一部分不合格中成药为中小企业生产，厂房设施陈旧，管理不符合GMP要求，选用中药材原料品质差；另有一部分不合格中成药与运输、储存养护不当有关。还有一部分如紫丹银屑胶囊、金骨莲胶囊、感冒灵颗粒、健胃消食片等为假冒药品。
（2）化学药品和抗生素药品：化学药抽验命中率为5.32%，抗生素抽验命中率为1.17%。该两类药品相对质量稳定可控，尽管不合格率偏低，仍需确保抽验的覆盖面和抽验数量。
（3）中药材及饮片：中药材及饮片抽验命中率为100%。目前，中药材及饮片的质量标准尚不完善，检测项目多为性状、显微特征、薄层色谱。仅限于鉴别真伪，不能判定其优劣，所以出现以次充好，掺杂掺假。在直接影响中药材及饮片质量的同时，也间接影响了中成药的药品质量。建议：一是严格规范中药材市场和饮片市场的加工管理，从源头上把好药品质量关；二是不断完善中药材及饮片的质量标准，将药品质量置于有效控制之中。
3、不合格药品检验项目分析
从表2看出，不合格药品检验项目中，性状不合格率占全部不合格项的55.56%，位居所有不合格项的前列；杂质不合格率占14.22%，位居第二；鉴别不合格率占12.0%,位居第三；其次是重（装）量差异、水分和含量测定等。
一方面，不合格药品检验项目中，其中相当一部分药品质量判断可以从外观性状入手。药品的性状是“对药品的色泽和外表感官的判定”，能直观地反映出药品的质量。而水分和重量差异可以从地域、品种归纳分析入手。因此，通过勤看、勤记、勤比较、勤总结都有可能在这方面成为行家；另一方面，对药品内在的质量问题，需要药品检验技术人员不断提高检验水平,拓展检验项目,充分发挥仪器设备的作用,保证鉴别和含量测定等关键项目的全部检测，最大限度的检出质量存在问题的药品。4、不合格药品查处情况分析
一方面，我市重视药品质量处罚，对质量不合格药品的立案查处率达到100%；另一方面，根据5月1起施行的《新刑法修正案八》规定，销售假药的行为涉嫌构成销售假药罪，药监部门均主动向公安部门移送。
经过药监部门连续几年的大力整治，我市药品生产、经营、使用单位的守法意识和质量意识正不断提高，在药品购进渠道以及药品储存、养护等方面正逐步规范,确保了人民群众用药安全。
扩展阅读：药品评价抽验质量分析指导原则
SFDA制定《药品评价抽验质量分析指导原则》（食药监办稽[201*]30号）
来源:国家食品药品监督管理局作者:BZGW日期:201*-04-03点击率:469次
食药监办稽[201*]30号
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局），解放军总后卫生部，中国药品生物制品检定所：
为进一步改进和完善药品抽验工作，指导各地药品检验机构做好药品评价抽验质量分析和药品质量分析报告的撰写工作，国家局组织制定了《药品评价抽验
质量分析指导原则》，现印发给你们，请参照执行。
国家食品药品监督管理局办公室
二○○九年四月三日
药品评价抽验质量分析指导原则
1总则1.1概述
本部分为药品质量分析的摘要，简要叙述抽验品种质量分析的内容、获得的主要结果，发现的有关质量标准、检验方法、药品生产等方面存在的或可能存在的问题及对该品种的总体评价。
1.2基本信息
1.2.1处方与生产工艺：抽验品种的药品处方与生产工艺情况，不同生产企业在原料（包括中药材）、处方与工艺的差别（用统计表），及这些差别对药品质量影响的分析。
1.2.2生产企业与批准文号：全国范围内该药品的生产企业与批准文号数，抽取样品涉及的生产企业和批准文号数，抽取样品的地域分布（用统计表或统计地图）；未抽到的生产企业。
1.2.3抽取样品的确认：抽取样品数、有效的抽取样品数与比例、确认的有效样品数与比例，（用统计表）。
1.2.4剂型、规格与包装：抽验品种批准的剂型与规格、有效样品的剂型与规格情况、包装情况（用统计表）。
1.2.5检验标准：抽验品种现行法定检验标准介绍。1.2.6不良反应：临床使用不良反应信息的收集及分析。
1.3依据现行标准检验结果分析
1.3.1总的检验结果：检验样品数、合格数与比例、不合格数与比例（用饼图）。
1.3.2不同抽样地域（大区或省）样品检验结果对比分析（用条图）。1.3.3同一抽样地域（大区或省）不同抽样点（省级、县级与乡级）样品检验结果对比分析（用条图）。
1.3.4不同样品保存条件对检验结果影响分析（用统计表或统计地图）。1.3.5不合格批次的生产企业、生产时间、抽样地点、保存条件分布与不合格可能原因分析（用统计表或条图）。
1.3.6对重要检验项目的结果分析。对现行标准中与药品安全性、有效性、稳定性有直接关联，明显影响药品质量的检验项目的检验结果、合格情况进行分析，对定量数据进行频数分布图（直方图）分析，重点分析不合格的原因。1.3.7药品质量与原创药品（如有原创药）的质量对比分析，找出差别和问题。
1.3.8对检验中发现问题的分析。依据现行检验标准检验样品时，应积极主动发现检验中存在的问题并进行分析，尽可能找出这些问题与原辅料、生产工艺及生产过程管理之间的关系。
1.4对现行检验标准的评价和分析。根据对药品质量的可控性，重点从以下几个方面进行分析：
1.4.1现行标准的检验项目设置、限度值规定以及检验方法的合理性和科学性，这些因素对检验结果和药品质量评价产生的影响，找出关键问题。1.4.2不同生产企业使用标准的一致性，各标准在项目设置、限度值规定和检验方法等方面的差别，这些差别对检验结果和药品质量评价产生的影响，找出关键问题。
1.4.3我国现行标准与国外标准的比较，找出存在的差别，这些差别对检验结果和药品质量评价产生的影响，找出关键问题。
1.4.4检验标准存在的其他问题的分析，如对非法投料、擅自改变工艺生产，甚至非法添加其他物质等违法违规行为的可控性等。
1.5探索性分析研究及其检验结果分析
1.5.1根据1.3.7，1.3.8及1.4项分析的结果和找出的问题，以及对发生不良反应的分析和其他途径获取的信息，如可能存在的非法添加、违法投料、违反生产工艺、生产管理不力等建立探索性分析研究检验方法。
1.5.2对探索性分析研究检验方法的合理性、科学性进行验证并提供验证结果。
1.5.3采用建立的探索性分析研究检验方法，对全部确认的有效样品进行检验，并参照1.3项下的方式对检验结果进行分析。
1.5.4将依据现行法定检验标准的检验结果与依据探索性分析研究的检验结果进行对比分析，找出两种检验标准下结果的主要差别，分析对药品质量评价的影响，找出存在的重要问题。
1.6总体评价
1.6.1总体评价：按检验结果、专业知识、市场与临床调查，对该品种现行检验标准、质量状况作出总体评价。
1.6.2综合评价结果简述参照2.6.6方法对各企业样品质量进行综合评价的结果。
1.6.3存在的问题通过检验发现的主要问题，尤其是使用探索性分析研究方法发现的关于检验标准、投料及生产过程方面的问题。
1.7建议
针对该品种存在问题，提出标准修订、加强生产监管及开展专项检查等方面的具体建议。
1.8参考文献
列出使用的参考文献。
2具体要求
2.1化学药品口服固体制剂重点关注溶出度、有关物质等。
2.1.1溶出度与释放度。与国外的异同；方法、介质类型与体积、转速等选择，取样时间与Q设置的科学性与合理性。
测定溶出曲线，取样点5个，并以原研厂产品或合适的产品作参比制剂，按2.6.7以f2因子法进行溶出过程比较；用相似等效限法分析同一企业批间重现性、批内均一性；分别采用下表列出的介质考察溶出曲线，并进行分析。
药物酸性药物中/碱性药物和包衣制剂难溶性药物制剂肠溶制剂介质pH1.2、pH5.5～6.5、pH6.8～7.5、水pH1.2、pH3.0～5.0、pH6.8、水pH1.2、pH4.0～4.5、pH6.8、水pH1.2、pH6.0、pH6.8、水2.1.2有关物质。与国外的异同；TLC方法的分离度与检出限是否符合要求，建议考虑将TLC改成HPLC法。HPLC法重点关注分离度、检测波长和进样浓度。建议采用高分辨率柱、适当改变流动相比例、用二极管阵列检测器等进行考察；对大于0.5%的未知杂质建议用LC-MS2进行结构定性分析。2.2化学药品注射剂
重点关注安全性、有关物质、渗透压、添加剂（稳定剂、抗氧剂、助溶剂、等渗剂等）、pH值、溶液澄清度与颜色、不溶性微粒与可见异物等。2.2.1安全性。分析灭菌工艺的合理性，灭菌条件对药物稳定性的影响；关注细菌内毒素、异常毒性等安全性指标。2.2.2有关物质。同2.1.2。
2.2.3渗透压。关注渗透压范围，特别是低渗。
2.2.4添加剂。关注添加剂的品种、加入量、毒性、对药物稳定性的影响。2.2.5抗生素。注射用粉针，重点关注晶型、溶液的澄清度与颜色、有关物质、高分子杂质、溶剂残留、包材（如胶塞）相容性；考察大包装保温性能对药物稳定性的影响；考察蒸发光散射检测器方法重现性；考察大柱、小柱与高效GPC用于高分子杂质测定的一致性。
2.3化学药品滴眼剂
重点关注渗透压、pH值，关注缓冲剂与防腐剂种类及其对药物稳定性的影响。
2.4中药口服制剂
2.4.1药材。关注药材的基原、产地、采收季节，关注药材品质；关注处方中成药的转移率。
2.4.2生产工艺。关注不同企业不同生产工艺对药品质量的影响。2.4.3标准未控制项目。重点关注标准中未控制的药材，包括定性与定量。考察是否存在不按批准的处方投料、不按批准的工艺生产、偷工减料、勾兑与不按标准生产情况。考察微生物限度检查的方法学验证。
2.4.4外源性物质。关注非法添加化学物质与生产线交叉污染（污染化学物质或其他物质）情况。
2.4.5综合质量控制。中药质量标准通常难以全面控制药品质量，必要时可用指纹图谱、生物活性检定进行综合控制药品质量的尝试。2.5中药注射剂2.5.1药材。同2.4.1。
2.5.2生产工艺。生产工艺的合理性、科学性；特别是分析灭菌工艺的合理性，灭菌条件对药物稳定性的影响。
2.5.3外观。关注溶液的颜色、澄清度、不溶性微粒与可见异物，考察药材、工艺与存放时间对溶液的颜色与澄清度的影响。
2.5.4添加剂。重点关注表面活性剂的种类、来源与加入量，关注稳定剂、抗氧化剂与等渗剂等。
2.5.5高分子杂质。重点关注残留异性蛋白、鞣质等高分子杂质，采用高灵敏度的方法（如ELISA）进行研究。2.5.6综合质量控制。同2.4.5。
2.5.7安全性。关注热原、无菌、异常毒性、过敏反应、降压物质等安全性项目。
2.6生物制品
2.6.1样品运输时间和保存温度对产品质量的影响。
2.6.2各企业所采用检验方法/结果判定差异的可能性及其对产品质量评价的影响。
2.6.3评价抽验与批签发检验结果差异分析（如果是全检的批签发和批批检制品）。
2.6.4同一个企业的制品在效期内不同时间的质量比较（包括出厂时的检验结果，评价检验的结果）。
2.6.5添加物的检验（可测的检品）包括非法添加及合法添加残留。
2.7生化药品
2.7.1重点考虑某些生化药品原材料的特点（活的动物组织等）而可能导致对人体健康的潜在危害，现行工艺和检验标准是否能够最大限度的降低这些危害，应与生物制品类似产品的生产工艺和检验标准进行比较，找出存在的问题。2.7.2添加物的检验（可测的检品）包括非法添加及合法添加残留。2.7.3各企业所采用检验方法/结果判定差异的可能性及其对产品质量评价的影响。
2.7.4合成肽类产品应重点关注有效性、纯度等问题。
3统计学应用
合理应用统计学对药品评价性抽验数据进行分析，可以帮助发现药品质量的规律，结合专业知识得出科学的判断与结论。3.1检验数据的统计描述
（1）统计表：统计表是以表格形式简明阐述数据关系的一种方式。一张表只表达一个中心内容。统计表由编号、标题、标目、内容（数据或符号）和线条组成。每张表均应有编号，放在标题前；标题放在表的上方并居中；表达的主词放在表的左侧，作为横标目；宾词放在表的右侧，作为纵标目；数字内容一般用小数点对齐，符号内容一般据中，无内容时用“－”表示，数据缺失时用“”表示；表格一般不设纵线。
（2）统计图：统计图是以图型方式直观阐明数据关系的方式。统计图由编号、标题和内容组成。每张图均应有编号，放在标题前。
统计地图：统计地图用于表述统计量在不同地域的分布情况，数据用散点或颜色来表示。如：药品生产企业在全国的分布情况，抽样在全国分布情况等。条图：条图是用相同宽度、不同长度的直条表示相互独立的统计量的大小，条图横坐标一般为定性变量，纵标为定量变量。如：不同省药品抽验合格率的比较，大中小城市、县、乡抽样量与合格率比较等。
直方图：直方图是以各直方面积描述各组频数的分布情况，即频数分布图。频数分布图直观简洁，是定量资料分析的重要方法，可以发现数据的分布情况，便于发现特异数据，估计正常值，初步评价限度设定的合理性等。
饼图。饼图是以圆形面积作为100%，以若干个扇形表示事物内部构成所占的比例。如：抽样中合格率与不合格率比例情况，不同省，城市、县、乡抽样所占比例等。
线图：线图是用线段表示数据值的变化，用于描述统计量随另一连续变量变化的趋势，通常是随时间的变化趋势。如：药品含量随放置时间的变化趋势。
3.2两组数据均数比较的t检验
两组数据均数比较的t检验方法有：总体方差相等的t检验、总体方差不等的t’检验和配对t检验。如：药品抽验中城市数据与乡村数据之间的比较。同一批样品在两个不同地方抽验数据的比较，或者同一批样品在两个不同时间的抽验数据的比较，应使用配对t检验。
3.3多组数据均数比较的方差分析
超过两组数据的均数比较应使用方差分析（F检验）。
两组以上完全随机设计数据的均数比较应使用完全随机设计资料的方差分析。完全随机设计资料的方差分析结果只能反映出各组数据均数是否有差异，如有差异，不能说明两两之间都有差异。如需进一步分析两两之间是否有差异，则应进行多组样本均数间的多重比较分析。
用完全随机设计资料的方差分析结果显示多组数据均数有差异时，用LSD-t检验和SNK-q检验进行两两之间的比较。如：不同省（3个省以上）抽验数据的分析应使用方差分析。
3.4聚类分析
聚类分析是将随机数据归类的统计学分析方法。适用于对数据规律尚不清楚，不知道应分为几类的数据分类分析。常用于数据的探索性分析，其结果应密切结合专业知识，同时尝试多种聚类方法分类，才能作出比较科学的判断。例如，中药材或中成药中某种成分定量测定的数据，由于中药成分的变化差异较大，可以用聚类分析将测定的数据进行分类。
3.5相关分析
相关分析是研究变量与变量之间关系的统计方法，包括二元线性相关分析、多元相关分析和典型相关分析。
二元相关分析是研究一个变量与另一个变量相关性的统计方法。药品检验中，样品溶液的颜色与有关物质是否相关，有关物质是否是与贮存时间相关等分析应使用二元线性相关分析。
多元相关分析是研究一个变量与多个自变量相关性的统计方法。上例中，有时样品溶液的颜色可能与原料的质量、晶型、有关物质、贮存时间、贮存的温度与湿度等因素存在关系，这时应使用多元相关分析。多元相关分析要求应变量是连续变量，自变量可以是连续变量也可以是分类变量或有序变量。
典型相关分析是研究两组变量之间相互关系的统计方法。例如，上例中，有时样品溶液的颜色、澄清度等可能与原料的质量、晶型、有关物质、贮存时间、贮存的温度与湿度等因素存在关系，这时应使用典型相关分析进行数据分析。
3.6综合评价
对药品质量的评价是多方面的，依据市场与临床调查、检验数据、研究数据等对药品质量作出综合评价是评价性抽验的重要步骤。综合评价是依据多个指标、多个因素对药品质量评价对象作出评价，并排出优劣顺序的统计学方法。综合评价的方法较多，药品评价性抽验建议采用综合评分法。评价性抽验综合评分法的一般步骤：
（1）根据质量标准、补充标准、市场与临床调查的结果，选择评价指标，考察各指标间的内在联系，选择主要反映药品质量的评价指标，这些指标应明确、具体、可行、可靠。
药品评价抽验中，选择可量化的、不同企业产品存在差异的项目作为评价指标，如溶液的澄清度与颜色、有关物质、溶出度、水分、干燥失重、含量测定等；对于结果全部一样的符合性检查项目，如鉴别、热原、无菌等可不选择。（2）确定选择的评价项目对药品质量的重要性，即各项目的权重。建议使用专家评分法。
（3）确定所选择评价项目评价等级分值与界限。常用方法有：专家评分法、离差法、百分位数法和标准分法。
专家评分法适用于定性与半定量指标，离差法、百分位数法和标准分法适用于定量指标。
（4）计算每个企业综合评价得分：
式中：Wj为每个项目的权重，Sij为该项目的分值，m为该企业抽样总批数，n为参加综合评价的项目数。
（5）根据综合评价结果，考察、修改、补充评价模型，逐步实现科学评价。3.7溶出曲线比较（1）f2因子法
式中:Rt为t时间参比制剂溶出百分值；Tt为t时间受试制剂溶出百分值；n为取点数目。f.2>50，认为受试制剂与参比制剂溶出过程一致。用f.2因子比较应符合下列条件：
①参比制剂与受试制剂在同一条件下测定；②每个制剂做12片（粒）样品；
③选择合适数据点：参比制剂与受试制剂数据点时间应相同，数据点数应在4个以上，溶出超过85%后只取一个数据点。建议以参比制剂溶出10%、30%、50%、70%、90%的时间点作为分析数据；
④数据的变异：参比制剂与受试制剂制剂前4个时间点组内溶出值RSD小于20%，最后一个时间点组内溶出值RSD小于10%；
⑤含量的差异：参比制剂与受试制剂含量应一致，含量差异不得超过5%；⑥参比制剂与受试制剂在15分钟内溶出均达到85%时，勿需进行溶出过程比较。
（2）相似等效限法（Chow法）
对某时间点溶出度的上限与下限按上式计算。UT＝Q×(Q+δ)/(Q-δ)LT=Q×(Q-δ)/(Q+δ)
式中：Q为药品标准中规定的溶出限度值，或溶出均值，或参比制剂某时间的溶出均值，δ为概率水平，一般取5%。
如果溶出度测定结果均在LT～UT之间，便认为受试制剂溶出均一，或与参比制剂相似。
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