十年后，李时珍在蕲州当地已有声名，备受邻里尊敬，甚至有不远千里来求医的人。然而在当时，本草常年失修，旧本草错误繁多，不少药店仍将之奉为标准，导致不少正确的药方抓
这是一个八股文等空洞之学备受追捧，医药、物理等实用之学鲜有问津的社会。李时珍在“大家需要的东西才是学问，空谈是没有用的”的感染下，把自己放弃科举，学习医术的想法告诉了父亲。当了半辈子医生的父亲，深知学医的艰辛，便指着河边纤夫拉着的船对他说“如果你非要学医不可，你的一生就要像这条船一样，一生都在逆流里，可还得往前进”李时珍望着船，眼中充满坚定，“身如逆流船，心比铁石坚，愿父全儿志，誓死不怕难”。
错药，耽误病人病情，也使不少游医蒙受冤屈。李时珍据理力证，指出药店的错误，却引来包乡绅的不满，在李家大闹一通。经此之后，为规范药物品类，让百姓不再被错误的药耽误病情，李时珍便萌生了重修本草的想法。
李时珍最初把希望寄托于朝廷。在楚王府内被告知，修本草远没皇上的金丹玉露重要。尔后在太医院中，术士专权，李时珍的多次上书重修本草，却被说是擅动古人经典和狂妄，被排挤出去。
李时珍对朝廷修本草彻底失望，便决定自己来修。回到家乡后，面对父亲去世后留下来的本草批注，李时珍更加坚定了自己的决心，在乡里张贴告示，或许是“得道者多助”，许多乡里乡亲送来药物和药方，而之前答应长大后再收他做徒弟的庞宪，也在成年后拜李时珍为师。在药物方子收集的差不多后，李时珍决定到外面实地考察，进行更深一步的考究。
沿途李时珍走访百姓，巧遇之前救助过的老魏，便三人同行穿梭于山川之间，历经春秋冬夏。为寻找曼陀罗花，三人冒险前往道士的药圃，在看到众多珍贵的药草后，李时珍露出了幸福的笑容。然而他们闯入药圃的行为被道士发现，便被抓了去。道士以污蔑神灵的名义要将李时珍的手扎烧毁，老魏为救手扎，在与道士的对抗中不幸坠入悬崖。
人去书空，几年来的心血，在一瞬间化为乌有。在李时珍绝望灰心之际，徒弟庞宪劝导，师徒二人便重振旗鼓，再次从头做起，又是无数个日日夜夜，又是几年的春秋冬夏。
十几年的光阴后，本草纲目的手稿终于完成。而原来答应帮忙刻印的钱大哥，却因书中内容涉及过多辱骂方士的内容，以污蔑朝廷的罪名被抓捕。而包乡绅打着自己的小算盘想以自己的名义刻印本草纲目，被识破拒绝。书成却无法出版，李时珍便抱着对生者和死者都有责任的态度，变卖家产自己刻书。而所到之处皆遭拒绝，李时珍心灰意冷，便动身回家。在回家的路途的河边，李时珍好像再次看到了父亲年轻时的教诲。
曾经的少年，再回首，已是百年身。
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